Большинство случаев синдрома Ангельмана возникают спорадически и обычно не связаны с семейным анамнезом. Однако риск повторения в семье может увеличиться, если задействованы специфические генетические механизмы. В частности, при наличии хромосомных аномалий или перестроек, затрагивающих критическую область, ответственную за синдром Ангельмана на 15-й хромосоме, дефектов импринтинга или точечных мутаций в гене UBE3A, вероятность повторения синдрома в семье может возрасти до 50%.