Die meisten Fälle des Angelman-Syndroms treten sporadisch auf und sind in der Regel nicht mit einer familiären Vorbelastung verbunden. Allerdings kann das Wiederholungsrisiko in einer Familie steigen, wenn spezifische genetische Mechanismen beteiligt sind. Insbesondere bei chromosomalen Anomalien oder Umlagerungen, die die für das Angelman-Syndrom verantwortliche kritische Region auf Chromosom 15 betreffen, bei Imprinting-Defekten oder bei Punktmutationen im UBE3A-Gen, kann die Wahrscheinlichkeit eines Wiederauftretens des Syndroms in der Familie auf bis zu 50% ansteigen.