O sarcoma de Ewing frequentemente leva os pacientes a procurar atendimento médico devido à dor. Os sintomas podem incluir inchaço e dor na região do tumor, bem como febre intermitente, perda de apetite e perda de peso. Se o tumor afetar os pulmões, pode ocorrer derrame pleural (acúmulo de líquido nas membranas pulmonares) e falta de ar. Se a medula espinhal estiver envolvida, podem manifestar-se achados neurológicos como dormência, formigamento ou fraqueza devido à compressão nervosa. O sarcoma de Ewing é por vezes descoberto incidentalmente quando um osso, enfraquecido pelo tumor, se parte facilmente após uma queda ou acidente. As condições que precisam ser diferenciadas durante o diagnóstico incluem outros tumores ósseos malignos e infecção óssea (osteomielite); a osteomielite também pode apresentar vermelhidão e febre. Em aproximadamente 25% dos casos, o câncer já se espalhou para outras partes do corpo no momento do diagnóstico. Os locais mais comuns de disseminação são os pulmões, ossos e/ou medula óssea. Áreas menos comuns de metástase incluem o sistema nervoso central e os gânglios linfáticos.