Das Ewing-Sarkom veranlasst Patienten oft, aufgrund von Schmerzen medizinische Hilfe zu suchen. Symptome können Schwellungen und Schmerzen in der Tumorregion sowie intermittierendes Fieber, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust umfassen. Wenn der Tumor die Lungen betrifft, kann ein Pleuraerguss (Flüssigkeitsansammlung in den Lungenhäuten) und Atemnot auftreten. Bei Beteiligung des Rückenmarks können neurologische Symptome wie Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Schwäche aufgrund von Nervenkompression auftreten. Das Ewing-Sarkom wird manchmal zufällig entdeckt, wenn ein durch den Tumor geschwächter Knochen nach einem Sturz oder Unfall leicht bricht. Erkrankungen, die bei der Diagnose unterschieden werden müssen, sind andere bösartige Knochentumoren und Knochenentzündungen (Osteomyelitis); Osteomyelitis kann sich auch mit Rötung und Fieber äußern. In etwa 25 % der Fälle hat sich der Krebs zum Zeitpunkt der Diagnose bereits auf andere Körperbereiche ausgebreitet. Die häufigsten Ausbreitungsorte sind die Lungen, Knochen und/oder das Knochenmark. Weniger häufige Metastasenbereiche sind das zentrale Nervensystem und die Lymphknoten.