Le sarcome d'Ewing pousse souvent les patients à consulter un médecin en raison de douleurs. Les symptômes peuvent inclure un gonflement et des douleurs dans la région de la tumeur, ainsi qu'une fièvre intermittente, une perte d'appétit et une perte de poids. Si la tumeur affecte les poumons, un épanchement pleural (accumulation de liquide dans les membranes pulmonaires) et un essoufflement peuvent survenir. En cas d'atteinte de la moelle épinière, des signes neurologiques tels que des engourdissements, des picotements ou une faiblesse dus à la compression nerveuse peuvent apparaître. Le sarcome d'Ewing est parfois découvert fortuitement lorsqu'un os, affaibli par la tumeur, se fracture facilement après une chute ou un accident. Parmi les affections à distinguer lors du diagnostic figurent d'autres tumeurs osseuses malignes et l'infection osseuse (ostéomyélite) ; l'ostéomyélite peut également se manifester par une rougeur et de la fièvre. Dans environ 25 % des cas, le cancer s'est déjà propagé à d'autres parties du corps au moment du diagnostic. Les sites de propagation les plus courants sont les poumons, les os et/ou la moelle osseuse. Les zones de métastases moins fréquentes comprennent le système nerveux central et les ganglions lymphatiques.