Le diagnostic du lupus commence par une anamnèse médicale détaillée et un examen physique complet. Chez les personnes présentant des symptômes et des signes évocateurs de la maladie, des analyses de laboratoire sont effectuées, notamment une numération formule sanguine complète, la vitesse de sédimentation des érythrocytes, une analyse d'urine complète et divers tests d'auto-anticorps, en particulier l'anticorps anti-nucléaire (ANA). De plus, pour certains patients, une radiographie thoracique et une échocardiographie peuvent être demandées pour évaluer l'accumulation de liquide autour du cœur et des poumons. Des échantillons de biopsie peuvent être prélevés sur les éruptions cutanées suspectes. En particulier, compte tenu du risque d'atteinte rénale, dans les cas où une protéinurie ou des cellules actives sont détectées lors de l'analyse d'urine, une biopsie rénale peut être nécessaire pour déterminer plus clairement la fonction et les dommages rénaux.