Die Diagnose von Lupus beginnt mit einer detaillierten Anamnese und einer umfassenden körperlichen Untersuchung. Bei Personen mit Symptomen und Anzeichen, die auf die Krankheit hindeuten, werden Laboruntersuchungen durchgeführt, darunter ein großes Blutbild, die Erythrozytensedimentationsrate, eine Urinanalyse und verschiedene Autoantikörpertests, insbesondere der antinukleäre Antikörper (ANA). Zusätzlich können bei einigen Patienten eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs und eine Echokardiographie angefordert werden, um Flüssigkeitsansammlungen um Herz und Lunge zu beurteilen. Von verdächtigen Hautausschlägen können Biopsieproben entnommen werden. Insbesondere angesichts des Risikos einer Nierenbeteiligung kann in Fällen, in denen bei der Urinanalyse Proteinurie oder aktive Zellen nachgewiesen werden, eine Nierenbiopsie erforderlich sein, um die Nierenfunktion und -schädigung genauer zu bestimmen.