El diagnóstico de Lupus comienza con una historia clínica detallada y un examen físico completo. Para las personas que presentan síntomas y signos que sugieren la enfermedad, se realizan investigaciones de laboratorio, incluyendo un recuento sanguíneo completo, la velocidad de sedimentación globular, un análisis de orina y varias pruebas de autoanticuerpos, particularmente el anticuerpo antinuclear (ANA). Además, para algunos pacientes, se puede solicitar una radiografía de tórax y una ecocardiografía para evaluar la acumulación de líquido alrededor del corazón y los pulmones. Se pueden tomar muestras de biopsia de erupciones cutáneas sospechosas. Especialmente considerando el riesgo de afectación renal, en los casos en que se detecta proteinuria o células activas en el análisis de orina, puede ser necesaria una biopsia renal para determinar con mayor claridad la función y el daño renal.