O diagnóstico de Lúpus começa com um histórico médico detalhado e um exame físico abrangente. Para indivíduos que apresentam sintomas e sinais sugestivos da doença, são realizadas investigações laboratoriais, incluindo hemograma completo, taxa de sedimentação de eritrócitos, análise de urina e vários testes de autoanticorpos, particularmente o anticorpo antinuclear (ANA). Além disso, para alguns pacientes, pode ser solicitada uma radiografia de tórax e uma ecocardiografia para avaliar o acúmulo de líquido ao redor do coração e dos pulmões. Amostras de biópsia podem ser retiradas de erupções cutâneas suspeitas. Especialmente considerando o risco de envolvimento renal, em casos onde proteinúria ou células ativas são detectadas na análise de urina, uma biópsia renal pode ser necessária para determinar mais claramente a função e o dano renal.