Las causas del cáncer de labio son frecuentemente cuestionadas. Aunque no está precisamente claro qué conduce al desarrollo de este tipo de cáncer, existen muchos factores de riesgo conocidos. Generalmente, el cáncer comienza como resultado de cambios (mutaciones) que ocurren en el ADN de las células; estas mutaciones provocan que las células se multipliquen sin control y conducen a la formación de tumores. Los principales factores de riesgo que influyen en el desarrollo del cáncer de labio son: el uso de productos de tabaco (incluidos los cigarrillos), el consumo excesivo de alcohol, la exposición prolongada y sin protección a la luz solar, tener la piel clara, el sexo masculino, la infección por el virus del papiloma humano (VPH) y tener más de 40 años. Estos factores pueden aumentar la probabilidad de que se produzcan cambios genéticos en las células labiales.