Eine der wichtigsten Fragen für Eltern eines Kindes mit Klinefelter-Syndrom ist, ob das Risiko besteht, dass diese Erkrankung bei nachfolgenden Kindern erneut auftritt. Das nicht-mosaikförmige Klinefelter-Syndrom ist typischerweise eine "de novo" Chromosomenanomalie, was bedeutet, dass es nicht von den Eltern vererbt wird. Daher erhöht das Vorhandensein des nicht-mosaikförmigen Klinefelter-Syndroms bei einem früheren Kind das Wiederholungsrisiko in späteren Schwangerschaften nicht über das allgemeine Populationsrisiko hinaus, da keine elterliche Trägerstatus erwartet wird. Andere Risikofaktoren wie fortgeschrittenes elterliches Alter sollten jedoch in jedem Einzelfall bewertet werden.
Möchte eine Person mit Klinefelter-Syndrom Kinder haben, kann ein erhöhtes Risiko für Aneuploidien bei ihren Nachkommen bestehen, wie z.B. Geschlechtschromosomen-Aneuploidien (z.B. XYY-Syndrom, XXX-Syndrom) und Trisomie 21 (Down-Syndrom). Dennoch haben wissenschaftliche Studien gezeigt, dass bei Männern mit nicht-mosaikförmigem Klinefelter-Syndrom, wo eine fokale Spermienproduktion vorhanden ist, reife Gameten mit einer normalen Chromosomenstruktur produziert werden können. Diese Erkenntnis unterstützt die Beobachtung, dass die überwiegende Mehrheit der Kinder, die von diesen Personen geboren werden, chromosomal normal ist.