L'une des questions les plus importantes pour les parents d'un enfant atteint du syndrome de Klinefelter est de savoir s'il existe un risque que cette condition se reproduise chez leurs enfants ultérieurs. Le syndrome de Klinefelter non mosaïque est généralement une anomalie chromosomique "de novo", c'est-à-dire qu'elle n'est pas héritée des parents. Par conséquent, la présence du syndrome de Klinefelter non mosaïque chez un enfant précédent n'augmente pas le risque de récurrence lors des grossesses ultérieures au-delà du risque de la population générale, car le statut de porteur parental n'est pas attendu. Cependant, d'autres facteurs de risque, tels que l'âge parental avancé, doivent être évalués dans chaque cas individuel.
Si une personne atteinte du syndrome de Klinefelter souhaite avoir des enfants, il peut y avoir un risque accru d'aneuploïdies chez leur descendance, telles que les aneuploïdies des chromosomes sexuels (par exemple, le syndrome XYY, le syndrome XXX) et la trisomie 21 (syndrome de Down). Néanmoins, des études scientifiques ont montré que chez les hommes atteints du syndrome de Klinefelter non mosaïque, lorsque la production focale de spermatozoïdes est présente, des gamètes matures avec une structure chromosomique normale peuvent être produits. Cette découverte soutient l'observation selon laquelle la grande majorité des enfants nés de ces individus sont chromosomiquement normaux.