Uma das perguntas mais importantes para os pais de uma criança com síndrome de Klinefelter é se existe risco de a condição se repetir em seus filhos subsequentes. A síndrome de Klinefelter não mosaico é tipicamente uma anomalia cromossômica "de novo", o que significa que não é herdada dos pais. Portanto, a presença da síndrome de Klinefelter não mosaico em um filho anterior não aumenta o risco de recorrência em gestações subsequentes além do risco da população geral, uma vez que o estado de portador parental não é esperado. No entanto, outros fatores de risco, como a idade parental avançada, devem ser avaliados em cada caso individual.
Se um indivíduo com síndrome de Klinefelter deseja ter filhos, pode haver um risco aumentado de aneuploidias em sua prole, como aneuploidias dos cromossomos sexuais (por exemplo, síndrome XYY, síndrome XXX) e trissomia 21 (síndrome de Down). No entanto, estudos científicos demonstraram que em homens com síndrome de Klinefelter não mosaico, onde a produção focal de esperma está presente, gametas maduros com uma estrutura cromossômica normal podem ser produzidos. Este achado apoia a observação de que a grande maioria das crianças nascidas desses indivíduos são cromossomicamente normais.