Один из наиболее важных вопросов для родителей ребенка с синдромом Клайнфельтера заключается в том, существует ли риск повторения этого состояния у их последующих детей. Нeмозаичный синдром Клайнфельтера, как правило, является хромосомной аномалией "de novo", то есть он не наследуется от родителей. Следовательно, наличие немозаичного синдрома Клайнфельтера у предыдущего ребенка не увеличивает риск повторения в последующих беременностях сверх общего популяционного риска, поскольку не ожидается родительского носительства. Однако другие факторы риска, такие как поздний возраст родителей, должны быть оценены в каждом конкретном случае.
Если человек с синдромом Клайнфельтера желает иметь детей, может существовать повышенный риск анеуплоидий у их потомства, таких как анеуплоидии половых хромосом (например, синдром XYY, синдром XXX) и трисомия 21 (синдром Дауна). Тем не менее, научные исследования показали, что у мужчин с немозаичным синдромом Клайнфельтера, при наличии очаговой продукции спермы, могут производиться зрелые гаметы с нормальной хромосомной структурой. Это открытие подтверждает наблюдение, что подавляющее большинство детей, рожденных от таких людей, хромосомно нормальны.