Tüylü hücreli löseminin (TCL) kesin nedeni henüz tam olarak anlaşılamamış olsa da, araştırmalar hastalığın gelişimine katkıda bulunan çeşitli faktörleri işaret etmektedir.
Bu faktörler arasında en belirgin olanı, BRAF genindeki V600E mutasyonudur. Bu genetik değişiklik, TCL vakalarının önemli bir kısmından sorumludur. BRAF mutasyonunun genetik mekanizmalarda rol oynadığı düşünülse de, tam olarak nasıl lösemik dönüşüme yol açtığı henüz tam olarak açıklığa kavuşturulmamıştır. Ayrıca, belirli demografik özelliklerin de risk faktörü oluşturduğu gözlemlenmiştir. Özellikle erkekler ve orta yaşlı bireylerde TCL görülme olasılığı daha yüksektir.