Bien que la cause exacte de la leucémie à tricholeucocytes (LTC) ne soit pas encore entièrement comprise, les recherches indiquent divers facteurs qui contribuent au développement de la maladie.
Parmi ces facteurs, le plus notable est la mutation V600E dans le gène BRAF. Cette altération génétique est responsable d'une part significative des cas de LTC. Bien que l'on pense que la mutation BRAF joue un rôle dans les mécanismes génétiques, la manière dont elle conduit précisément à la transformation leucémique n'a pas encore été entièrement élucidée. De plus, il a été observé que certaines caractéristiques démographiques constituent des facteurs de risque. En particulier, les hommes et les individus d'âge moyen ont une probabilité plus élevée de développer une LTC.