Хотя точная причина волосатоклеточного лейкоза (ВКЛ) до сих пор не до конца изучена, исследования указывают на различные факторы, способствующие развитию заболевания.
Среди этих факторов наиболее заметной является мутация V600E в гене BRAF. Это генетическое изменение ответственно за значительную часть случаев ВКЛ. Хотя считается, что мутация BRAF играет роль в генетических механизмах, то, как она точно приводит к лейкозной трансформации, еще не до конца выяснено. Кроме того, было замечено, что определенные демографические характеристики являются факторами риска. В частности, мужчины и люди среднего возраста имеют более высокую вероятность развития ВКЛ.