Obwohl die genaue Ursache der Haarzellleukämie (HZL) noch nicht vollständig verstanden ist, deuten Forschungen auf verschiedene Faktoren hin, die zur Entwicklung der Krankheit beitragen.
Der prominenteste dieser Faktoren ist die V600E-Mutation im BRAF-Gen. Diese genetische Veränderung ist für einen erheblichen Teil der HZL-Fälle verantwortlich. Obwohl angenommen wird, dass die BRAF-Mutation eine Rolle in genetischen Mechanismen spielt, ist noch nicht vollständig geklärt, wie sie genau zur leukämischen Transformation führt. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass bestimmte demografische Merkmale Risikofaktoren darstellen. Insbesondere Männer und Personen mittleren Alters haben eine höhere Wahrscheinlichkeit, eine HZL zu entwickeln.