Klinefelter Sendromu, ilk olarak 1942 yılında Amerikalı doktor Harry Klinefelter ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. 1959 yılında ise İngiliz doktor Patricia A. Jacobs ve ekibi, normal erkeklerin XY cinsiyet kromozomlarına sahipken, Klinefelter Sendromlu bireylerin fazladan bir X kromozomuna (XXY) sahip olduğunu keşfetmiştir. Bu spesifik kromozomal anormallik nedeniyle, sendrom o tarihten sonra 47,XXY sendromu olarak da anılmaya başlanmıştır. Erkeklerde hipogonadizm (düşük erkeklik hormonu seviyeleri) ve infertilite (kısırlık) ile ilişkili en yaygın cinsiyet kromozomu bozukluğu olan Klinefelter Sendromu, yaklaşık her 500 ila 1000 erkekten birinde görülmektedir.