O tratamento de cross-linking corneano (CXL), realizado em um ambiente estéril de sala de cirurgia, envolve fundamentalmente duas etapas. O olho a ser submetido ao procedimento é primeiro anestesiado com gotas tópicas. Subsequentemente, o olho e a área circundante são limpos e preparados assepticamente. Um blefarostato é então colocado para manter o olho aberto durante todo o procedimento.

Na primeira etapa, o epitélio corneano central é meticulosamente removido sobre uma área de 8,5-9 mm de diâmetro. Após a remoção do epitélio, a espessura da córnea é precisamente medida. Posteriormente, a solução de riboflavina é aplicada topicamente no olho a cada dois minutos por uma duração total de 20 minutos. Ao final desta fase, a espessura da córnea é novamente medida. Esta medição é crítica, pois o ponto mais fino da córnea deve exceder 400 mícrons para prosseguir com a irradiação UV-A.

Se a espessura da córnea atender a este critério, a segunda etapa, a terapia com luz UV-A, é iniciada. A duração da irradiação UV-A varia, tipicamente entre 3 e 30 minutos. Sob o protocolo padrão, a irradiação UV-A dura 30 minutos, uma duração frequentemente preferida para pacientes com menos de 18 anos de idade, que apresentam maior risco de progressão da doença. Para pacientes adultos, protocolos acelerados (com tempos de irradiação de 9-10 minutos) são cada vez mais favorecidos hoje em dia. Durante a segunda etapa, a solução de riboflavina continua a ser aplicada na córnea a cada dois minutos enquanto a irradiação UV-A é administrada.

Após a conclusão do procedimento, a córnea é completamente irrigada, a espessura é novamente medida e uma lente de contato de curativo é colocada no olho. Esta lente de contato permanece no local até que a cicatrização epitelial esteja completa, tipicamente no terceiro ou quarto dia, após o que é removida.