एमयोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (एएलएस) के साथ कई स्थितियाँ भ्रमित हो सकती हैं; इनमें मल्टीपल स्क्लेरोसिस (एमएस) और पार्किंसन रोग सबसे प्रमुख हैं।

मल्टीपल स्क्लेरोसिस उन सामान्य स्थितियों में से एक है जो एएलएस का अनुकरण कर सकती हैं। अपनी शुरुआती अवस्था में, एएलएस और एमएस दोनों ही मांसपेशियों में अकड़न, ऐंठन और चलने में कठिनाई जैसे समान लक्षण प्रदर्शित कर सकते हैं। हालाँकि, जैसे-जैसे ये बीमारियाँ बढ़ती हैं, उनकी विशिष्ट विशेषताएँ अधिक स्पष्ट हो जाती हैं। एमएस एक ऑटोइम्यून बीमारी है जो मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी में तंत्रिका कोशिकाओं के मायलिन शीथ को प्रभावित करती है, जबकि एएलएस एक अपक्षयी बीमारी है जो मुख्य रूप से ऊपरी और निचले मोटर न्यूरॉन्स को प्रभावित करती है, अक्सर शरीर के एक स्थानीयकृत हिस्से में शुरू होती है।

पार्किंसन रोग भी एएलएस के साथ कुछ शुरुआती समानताएँ साझा करता है। शुरुआती चरणों में पोस्टुरल अस्थिरता जैसे लक्षण नैदानिक भ्रम पैदा कर सकते हैं। फिर भी, पार्किंसन मुख्य रूप से मस्तिष्क के विशिष्ट क्षेत्रों को प्रभावित करता है, न कि पूरे शरीर में न्यूरॉन्स पर व्यापक प्रभाव डालता है।