Plusieurs affections peuvent être confondues avec la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) ; les principales étant la Sclérose en Plaques (SEP) et la maladie de Parkinson.

La Sclérose en Plaques est l'une des affections courantes pouvant imiter la SLA. Aux premiers stades, la SLA et la SEP peuvent toutes deux présenter des symptômes similaires tels que la raideur musculaire, les spasmes et les difficultés à marcher. Cependant, à mesure que ces maladies progressent, leurs caractéristiques distinctives deviennent plus apparentes. La SEP est une maladie auto-immune affectant la gaine de myéline des cellules nerveuses du cerveau et de la moelle épinière, tandis que la SLA est une maladie dégénérative qui affecte principalement les motoneurones supérieurs et inférieurs, commençant souvent dans une partie localisée du corps.

La maladie de Parkinson partage également certaines similitudes précoces avec la SLA. Des symptômes comme l'instabilité posturale aux stades initiaux peuvent entraîner une confusion diagnostique. Néanmoins, la maladie de Parkinson affecte principalement des régions spécifiques du cerveau plutôt qu'un impact généralisé sur les neurones de l'ensemble du corps.