Uzun süreli ve yoğun tütün ve tütün ürünü kullanımı ağız kanseri riskini önemli ölçüde artırır. Ağız kanseri olan kişilerin yaklaşık %75'inin tütün kullandığı tespit edilmiştir. Tütün kullanım miktarı ve süresi arttıkça ağız kanseri riski de artar. Aşırı alkol tüketimi, aşırı güneş maruziyeti, 40 yaş üstü olmak ve obezite de riski yükselten faktörlerdir. Baş ve boyun kanseri öyküsü olan kişilerde, özellikle sigara ve alkol kullanımı devam ederse, ağız kanseri riski daha yüksektir. Bunlara ek olarak HPV enfeksiyonu, ultraviyole ışınlar, kötü beslenme, zayıf bağışıklık sistemi, graft-versus-host hastalığı veya Fanconi anemisi gibi belirli sağlık sorunları ve yetersiz ağız hijyeni de ağız kanseri riskini artırmaktadır.

Ağız kanseri olan kişilerin gırtlak, yemek borusu veya akciğer kanserine yakalanma olasılıkları daha yüksektir.