Langjähriger und intensiver Konsum von Tabak und Tabakprodukten erhöht das Risiko für Mundhöhlenkrebs. Tatsächlich wurde bei etwa 75 % der an Mundhöhlenkrebs Erkrankten Tabakkonsum festgestellt. Mit zunehmender Tabakmenge und -dauer steigt auch das Risiko für Mundhöhlenkrebs. Übermäßiger Alkoholkonsum, starke Sonneneinstrahlung, ein Alter über 40 Jahre und Adipositas erhöhen ebenfalls das Risiko für Mundhöhlenkrebs. Personen mit einer Vorgeschichte von Kopf- und Halskrebs haben ein erhöhtes Risiko für Mundhöhlenkrebs, insbesondere wenn sie weiterhin rauchen und Alkohol trinken. Darüber hinaus zählen HPV-Infektionen, ultraviolette Strahlung, schlechte Ernährung, ein geschwächtes Immunsystem, bestimmte gesundheitliche Probleme wie Graft-versus-Host-Krankheit oder Fanconi-Anämie sowie schlechte Mundhygiene zu den Risikofaktoren für Mundhöhlenkrebs.

Personen mit Mundhöhlenkrebs haben ein höheres Risiko, an Krebs der Kehle, Speiseröhre oder Lunge zu erkranken.