Chez les utilisateurs intensifs et de longue date de tabac et de produits du tabac, le risque de cancer de la bouche est accru. En effet, environ 75 % des personnes atteintes d'un cancer de la bouche sont des utilisateurs de tabac. Le risque de cancer de la bouche augmente avec la quantité et la durée de la consommation de tabac. Une consommation excessive d'alcool, une exposition excessive au soleil, l'âge de plus de 40 ans et l'obésité augmentent également le risque de cancer de la bouche. Les personnes ayant des antécédents de cancer de la tête et du cou présentent un risque accru de cancer de la bouche, en particulier si elles continuent de fumer et de consommer de l'alcool. Par ailleurs, l'infection par le VPH, les rayons ultraviolets, une mauvaise alimentation, un système immunitaire affaibli, la présence de certaines affections comme la maladie du greffon contre l'hôte ou l'anémie de Fanconi, et une mauvaise hygiène buccale sont également des facteurs de risque de cancer de la bouche.

Les personnes atteintes d'un cancer de la bouche ont un risque plus élevé de développer un cancer du larynx, de l'œsophage ou du poumon.