Klostrofobi, diğer spesifik fobiler gibi, belirli beyin bölgelerinin aşırı aktivasyonu ile ilişkilidir. Klostrofobinin kesin nedenleri kişiden kişiye farklılık gösterse ve tam olarak anlaşılamasa da, potansiyel kökenlere dair çeşitli teoriler öne sürülmektedir.

Çocukluk Travması
Çocukluk travması gibi çevresel faktörlerin klostrofobinin gelişimine katkıda bulunduğuna inanılmaktadır. Örneğin, çocukluk döneminde cezalandırma amacıyla veya başka nedenlerle kapalı bir alana kilitlenmek, bireyin ileriki yaşamında klostrofobi geliştirmesine yatkınlık yaratabilir.

Yakın Uzay Algısı
Beyin, yakın ve uzak uzaysal algıları farklı şekilde işler. Vücuda yakın veya yaklaşan nesnelere yanıt veren belirli nöronlar vardır. Çoğu birey, yakın uzaydaki nesneleri görüntülerken hafif bir sol algısal yanlılık gösterir; bu yanlılık, uzak nesneler için sağa kayar. Bu yanlılığın mesafeye bağlı olarak soldan sağa kayma hızı, algılanan yakın uzay boyutunun bir göstergesi olarak kullanılabilir. Klostrofobi, bu 'kişisel alan' içindeki algısal farklılıklardan kaynaklanabilir. Örneğin, 2011 yılında yapılan bir araştırma, daha geniş algılanan yakın uzaya sahip kişilerde daha şiddetli klostrofobi arasında bir korelasyon gözlemlemiştir.

Genetik Yatkınlık
Klostrofobinin altında genetik bir bileşen de yatabilir. 2013 yılında yapılan bir araştırma, klostrofobisi olan bireylerde GPM6A genindeki bir mutasyonun daha yüksek bir sıklıkta tespit edildiğini ve potansiyel bir genetik yatkınlığa işaret ettiğini belirtmiştir.