La claustrofobia, al igual que otras fobias específicas, se asocia con la hiperactivación de ciertas regiones cerebrales. Si bien las causas precisas de la claustrofobia varían entre individuos y no se comprenden completamente, varias teorías proponen posibles orígenes.

Trauma infantil
Se cree que factores ambientales, como el trauma infantil, contribuyen al desarrollo de la claustrofobia. Por ejemplo, experiencias como ser encerrado en un espacio confinado durante la infancia, ya sea como forma de castigo o por otras razones, pueden predisponer a un individuo a desarrollar claustrofobia más adelante en la vida.

Percepción del espacio cercano
El cerebro procesa de manera distinta las percepciones espaciales cercanas y lejanas. Existen neuronas específicas que se activan en respuesta a objetos situados cerca del cuerpo o que se aproximan a él. La mayoría de los individuos exhiben un ligero sesgo perceptivo hacia la izquierda al visualizar objetos en el espacio cercano, un sesgo que se desplaza hacia la derecha para objetos distantes. La velocidad a la que este sesgo se mueve de izquierda a derecha a medida que aumenta la distancia puede servir como indicador del tamaño percibido del espacio cercano. La claustrofobia puede surgir de diferencias perceptivas dentro de este "espacio personal". Un estudio de 2011, por ejemplo, observó una correlación entre un espacio cercano percibido más amplio y una claustrofobia más severa.

Predisposición genética
Un componente genético también puede subyacer a la claustrofobia. Un estudio de 2013 identificó una mayor incidencia de una mutación en el gen GPM6A entre individuos con claustrofobia, lo que sugiere una posible predisposición genética.