La claustrophobie, comme d'autres phobies spécifiques, est associée à une hyperactivation de certaines régions du cerveau. Bien que les causes précises de la claustrophobie varient d'un individu à l'autre et ne soient pas entièrement comprises, plusieurs théories proposent des origines potentielles.

Traumatisme infantile
Des facteurs environnementaux, tels que les traumatismes infantiles, sont censés contribuer au développement de la claustrophobie. Par exemple, des expériences comme le fait d'être enfermé dans un espace confiné pendant l'enfance, que ce soit comme forme de punition ou pour d'autres raisons, peuvent prédisposer un individu à développer la claustrophobie plus tard dans sa vie.

Perception de l'espace proche
Le cerveau traite distinctement les perceptions spatiales proches et lointaines. Des neurones spécifiques s'activent en réponse aux objets situés près du corps ou s'en approchant. La plupart des individus présentent un léger biais perceptif vers la gauche lorsqu'ils visualisent des objets dans l'espace proche, un biais qui se déplace vers la droite pour les objets éloignés. La vitesse à laquelle ce biais se déplace de gauche à droite à mesure que la distance augmente peut servir d'indicateur pour la taille perçue de l'espace proche. La claustrophobie peut résulter de différences de perception au sein de cet « espace personnel ». Une étude de 2011, par exemple, a observé une corrélation entre un espace proche perçu plus large et une claustrophobie plus sévère.

Prédisposition génétique
Une composante génétique peut également sous-tendre la claustrophobie. Une étude de 2013 a identifié une incidence plus élevée d'une mutation dans le gène GPM6A chez les individus atteints de claustrophobie, suggérant une prédisposition génétique potentielle.