Риск развития рака полости рта значительно повышается среди длительных и активных потребителей табака и табачных изделий. Приблизительно 75% лиц, у которых диагностирован рак полости рта, имеют в анамнезе употребление табака, и этот риск увеличивается пропорционально длительности и количеству потребляемого табака.

Другие способствующие факторы риска включают чрезмерное употребление алкоголя, длительное пребывание на солнце, возраст старше 40 лет и ожирение. Лица с анамнезом рака головы и шеи сталкиваются с повышенным риском развития рака полости рта, особенно если они продолжают курить и употреблять алкоголь.

Дополнительные факторы, увеличивающие вероятность рака полости рта, включают инфекцию вирусом папилломы человека (ВПЧ), воздействие ультрафиолетового (УФ) излучения, плохое питание, ослабленную иммунную систему, определенные основные заболевания, такие как реакция «трансплантат против хозяина» или анемия Фанкони, а также недостаточную гигиену полости рта.

Также важно отметить, что лицам, у которых диагностирован рак полости рта, свойственна повышенная склонность к развитию других видов рака, включая рак гортани, пищевода или легких.