La réponse au traitement stéroïdien pendant les crises de fièvre est considérée comme un critère diagnostique important. Les cultures de gorge chez ces patients ne montrent généralement pas de croissance de streptocoque bêta-hémolytique ; cependant, sa présence n'exclut pas le syndrome. Le diagnostic de PFAPA doit être envisagé chez un enfant présentant au moins trois crises de fièvre régulières et périodiques, d'une durée inférieure à sept jours. Ces crises doivent être accompagnées de pharyngite et d'un gonflement douloureux de la gorge ou d'ulcères aphteux dans la bouche. De plus, l'enfant doit présenter une croissance et un développement normaux, paraître en bonne santé entre les crises et montrer une résolution des symptômes après une dose unique de traitement stéroïdien, ce qui sont autant d'indices diagnostiques. Les crises de fièvre durent généralement 4 à 8 ans ; leur fréquence diminue à mesure que l'enfant grandit, et elles finissent par se résoudre spontanément.