Les manifestations cliniques du syndrome de Klinefelter peuvent varier considérablement, en fonction de la constitution chromosomique de l'individu et de la présence de mosaïcisme ou de formes variantes. Alors que les nourrissons et les enfants atteints du syndrome de Klinefelter présentent généralement une taille, un poids et un périmètre crânien normaux, une grande taille caractéristique avec des membres disproportionnellement longs par rapport au torse apparaît souvent après la puberté. Certaines personnes peuvent éprouver de légers retards de développement, des défis comportementaux et des difficultés d'apprentissage. Environ la moitié des personnes touchées peuvent présenter un prolapsus de la valve mitrale, une affection cardiaque. Il existe un risque accru de développer des maladies auto-immunes, telles que les maladies rhumatismales, les troubles thyroïdiens et le diabète sucré. La réduction de la taille des testicules entraîne souvent une diminution des niveaux de testostérone et un déséquilibre des autres profils hormonaux. Ce déséquilibre hormonal peut se manifester par une gynécomastie (élargissement du tissu mammaire) vers la fin de la puberté, ce qui, à son tour, augmente le risque de cancer du sein jusqu'à 20 fois chez ces patients. L'infertilité et l'azoospermie sont des découvertes courantes, bien qu'elles puissent être moins sévères, voire absentes, chez les individus atteints de formes mosaïques du syndrome. Le diagnostic est fréquemment posé lors des investigations pour l'infertilité masculine, soulignant l'importance de reconnaître ces symptômes variés.