Die klinischen Manifestationen des Klinefelter-Syndroms können je nach chromosomalem Aufbau des Individuums und dem Vorhandensein von Mosaikismus oder Variantenformen erheblich variieren. Während Säuglinge und Kinder mit Klinefelter-Syndrom typischerweise eine normale Größe, Gewicht und Kopfumfang aufweisen, entwickelt sich nach der Pubertät oft ein charakteristisch großer Wuchs mit im Verhältnis zum Rumpf überproportional langen Gliedmaßen. Einige Individuen können leichte Entwicklungsverzögerungen, Verhaltensauffälligkeiten und Lernschwierigkeiten erfahren. Etwa die Hälfte der Betroffenen kann einen Mitralklappenprolaps, eine Herzerkrankung, aufweisen. Es besteht ein erhöhtes Risiko, Autoimmunerkrankungen wie rheumatische Erkrankungen, Schilddrüsenerkrankungen und Diabetes mellitus zu entwickeln. Eine reduzierte Hodengröße führt oft zu niedrigeren Testosteronspiegeln und einem daraus resultierenden Ungleichgewicht in anderen Hormonprofilen. Dieses hormonelle Ungleichgewicht kann sich gegen Ende der Pubertät als Gynäkomastie (Brustgewebevergrößerung) manifestieren, was wiederum das Risiko für Brustkrebs bei diesen Patienten um das bis zu 20-fache erhöhen kann. Unfruchtbarkeit und Azoospermie sind häufige Befunde, obwohl diese bei Individuen mit Mosaikformen des Syndroms weniger schwerwiegend oder sogar nicht vorhanden sein können. Die Diagnose wird häufig im Rahmen von Untersuchungen bei männlicher Unfruchtbarkeit gestellt, was die Bedeutung der Erkennung dieser vielfältigen Symptome unterstreicht.