Клинические проявления синдрома Клайнфельтера могут значительно варьироваться в зависимости от хромосомного строения индивидуума и наличия мозаицизма или вариативных форм. В то время как младенцы и дети с синдромом Клайнфельтера обычно имеют нормальный рост, вес и окружность головы, после полового созревания часто наблюдается характерно высокий рост с непропорционально длинными конечностями по отношению к туловищу. Некоторые индивидуумы могут испытывать легкие задержки развития, поведенческие проблемы и трудности в обучении. Приблизительно у половины затронутых лиц может наблюдаться пролапс митрального клапана, сердечное заболевание. Существует повышенный риск развития аутоиммунных состояний, таких как ревматические заболевания, нарушения щитовидной железы и сахарный диабет. Уменьшенный размер яичек часто приводит к снижению уровня тестостерона и, как следствие, к дисбалансу других гормональных профилей. Этот гормональный дисбаланс может проявляться как гинекомастия (увеличение ткани молочной железы) к концу полового созревания, что, в свою очередь, увеличивает риск рака молочной железы до 20 раз у этих пациентов. Бесплодие и азооспермия являются частыми находками, хотя они могут быть менее выраженными или даже отсутствовать у лиц с мозаичными формами синдрома. Диагноз часто ставится во время обследований по поводу мужского бесплодия, что подчеркивает важность распознавания этих разнообразных симптомов.