La causa más frecuente del desarrollo del cáncer de hígado es el daño al tejido hepático y la progresión a cirrosis debido a diversos factores, principalmente los virus de la hepatitis B y C, y el consumo crónico de alcohol. Los principales factores que aumentan el riesgo o causan directamente el cáncer de hígado incluyen:
* Infecciones por los virus de la hepatitis B, C y D
* Cirrosis (inflamación crónica y fibrosis del hígado debido a diversas etiologías)
* Exposición a la aflatoxina (una toxina producida por el hongo Aspergillus flavus)
* Enfermedades metabólicas genéticas o congénitas (ej. Hemocromatosis, enfermedad de Wilson, enfermedad por almacenamiento de glucógeno)
* Exposición a ciertas sustancias químicas (ej. nitritos, hidrocarburos, solventes)