Karaciğer kanserinin gelişiminde en sık neden, başta hepatit B ve C virüsleri ile kronik alkol tüketimi olmak üzere çeşitli faktörlere bağlı karaciğer dokusunun hasar görmesi ve siroz gelişimidir. Karaciğer kanseri riskini artıran veya doğrudan neden olan başlıca faktörler şunlardır:
* Hepatit B, C ve D virüsü enfeksiyonları
* Siroz (çeşitli etiyolojilere bağlı karaciğerin kronik iltihabı ve fibrozisi)
* Aflatoksin maruziyeti (Aspergillus flavus mantarı tarafından üretilen bir toksin)
* Genetik veya konjenital metabolik hastalıklar (örn. Hemokromatozis, Wilson hastalığı, Glikojen depo hastalığı)
* Bazı kimyasallara maruz kalma (örn. nitritler, hidrokarbonlar, solventler)