A causa mais frequente do desenvolvimento do câncer de fígado é o dano ao tecido hepático e a progressão para cirrose devido a vários fatores, principalmente os vírus da Hepatite B e C, e o consumo crônico de álcool. Os principais fatores que aumentam o risco ou causam diretamente o câncer de fígado incluem:
* Infecções pelos vírus da Hepatite B, C e D
* Cirrose (inflamação crônica e fibrose do fígado devido a várias etiologias)
* Exposição à aflatoxina (uma toxina produzida pelo fungo Aspergillus flavus)
* Doenças metabólicas genéticas ou congênitas (ex. Hemocromatose, doença de Wilson, doença de armazenamento de glicogênio)
* Exposição a certos produtos químicos (ex. nitritos, hidrocarbonetos, solventes)