Uzun süreli ve yoğun tütün ile tütün ürünleri kullanıcılarında ağız kanseri riski önemli ölçüde artmaktadır. Ağız kanseri tanısı konulan kişilerin yaklaşık %75'inin tütün kullanım öyküsü olduğu saptanmıştır ve bu risk, kullanılan tütünün süresi ve miktarı ile orantılı olarak artmaktadır.

Diğer katkıda bulunan risk faktörleri arasında aşırı alkol tüketimi, uzun süreli güneşe maruz kalma, 40 yaşın üzerinde olma ve obezite yer almaktadır. Baş ve boyun kanseri öyküsü olan bireyler, özellikle sigara içmeye ve alkol tüketmeye devam etmeleri halinde ağız kanseri geliştirme riskiyle karşı karşıyadır.

Ağız kanseri olasılığını artıran diğer faktörler ise Human Papillomavirus (HPV) enfeksiyonu, ultraviyole (UV) radyasyona maruz kalma, kötü beslenme, zayıflamış bağışıklık sistemi, graft-versus-host hastalığı veya Fanconi anemisi gibi belirli temel sağlık koşulları ve yetersiz ağız hijyenidir.

Ayrıca, ağız kanseri teşhisi konulan bireylerin gırtlak, yemek borusu veya akciğer kanseri gibi başka kanser türleri geliştirme eğiliminin de arttığını belirtmek önemlidir.