Синдром Клайнфельтера обычно диагностируется как неожиданная находка во время пренатальных диагностических тестов, таких как амниоцентез или биопсия ворсин хориона (БВХ) во время беременности, или в ходе исследований по поводу мужского бесплодия во взрослом возрасте. Из-за того, что симптомы синдрома часто бывают невыраженными или легкими, многие люди, предположительно, остаются недиагностированными на протяжении всей своей жизни. Хотя сам по себе синдром Клайнфельтера не является смертельным состоянием, из-за некоторых сопутствующих проблем со здоровьем (например, сердечно-сосудистых заболеваний или диабета) может наблюдаться среднее сокращение продолжительности жизни на 2–5 лет.