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Das Klinefelter-Syndrom wird typischerweise entweder als unerwarteter Befund bei pränatalen Diagnosetests wie Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie (CVS) während der Schwangerschaft oder im Rahmen von Untersuchungen zur männlichen Unfruchtbarkeit im Erwachsenenalter diagnostiziert. Da die Symptome des Syndroms oft subtil oder mild sind, bleiben viele Personen vermutlich ihr ganzes Leben lang undiagnostiziert. Obwohl das Klinefelter-Syndrom selbst keine tödliche Erkrankung ist, kann aufgrund bestimmter Begleiterkrankungen (z. B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Diabetes) eine durchschnittliche Verringerung der Lebenserwartung um 2 bis 5 Jahre beobachtet werden.