Embora a causa exata da doença de Paget não seja totalmente conhecida, foi observado que uma série de fatores de risco desempenham um papel no seu desenvolvimento. A predisposição genética é um fator significativo; isso é apoiado por uma maior incidência em populações de origem europeia branca, particularmente em regiões como Inglaterra, Escócia e Europa Central. Um histórico familiar está presente em 10% a 30% dos pacientes, e é mais comum em homens do que em mulheres. Alguns estudos sugerem que infecções virais, como as causadas pelo Paramyxovirus, podem desempenhar um papel no desenvolvimento da doença, embora ainda não haja evidências científicas definitivas. Além disso, a idade é um fator de risco importante; a doença é tipicamente diagnosticada após os 50 anos.