Aunque la causa exacta de la enfermedad de Paget no se conoce completamente, se ha observado que una serie de factores de riesgo influyen en su desarrollo. La predisposición genética es un factor significativo; esto se apoya en una mayor incidencia en poblaciones de origen blanco europeo, particularmente en regiones como Inglaterra, Escocia y Europa Central. Hay antecedentes familiares en el 10% al 30% de los pacientes, y es más común en hombres que en mujeres. Algunos estudios sugieren que las infecciones virales, como las causadas por Paramyxovirus, podrían desempeñar un papel en el desarrollo de la enfermedad, aunque aún no se dispone de evidencia científica definitiva. Además, la edad es un factor de riesgo importante; la enfermedad se diagnostica típicamente después de los 50 años.