Os pacientes tipicamente procuram atenção médica devido à dor. Os sintomas comuns incluem inchaço e dor localizados na área do tumor, febre intermitente, diminuição do apetite e perda de peso. Se a doença afetar os pulmões, sintomas como derrame pleural (acúmulo de líquido ao redor dos pulmões) e falta de ar podem ocorrer. O envolvimento da medula espinhal pode levar à compressão nervosa, resultando em dormência, formigamento ou fraqueza. Em alguns casos, o sarcoma de Ewing é descoberto incidentalmente após uma queda ou acidente, quando um osso enfraquecido pelo tumor se fratura facilmente. Os diagnósticos diferenciais incluem outros tumores ósseos malignos e osteomielite (infecção óssea), que também se apresenta com vermelhidão e febre. Aproximadamente 25% dos casos mostram metástase no momento do diagnóstico. A disseminação metastática mais frequentemente envolve os pulmões, ossos e/ou medula óssea. Locais menos comuns incluem o sistema nervoso central e os gânglios linfáticos.