Los pacientes suelen buscar atención médica debido al dolor. Los síntomas comunes incluyen hinchazón y dolor localizados en el área del tumor, fiebre intermitente, disminución del apetito y pérdida de peso. Si la enfermedad afecta los pulmones, pueden aparecer síntomas como derrame pleural (acumulación de líquido alrededor de los pulmones) y dificultad para respirar. La afectación de la médula espinal puede provocar compresión nerviosa, resultando en entumecimiento, hormigueo o debilidad. En algunos casos, el sarcoma de Ewing se descubre incidentalmente después de una caída o accidente, cuando un hueso debilitado por el tumor se fractura fácilmente. Los diagnósticos diferenciales incluyen otros tumores óseos malignos y la osteomielitis (infección ósea), que también se presenta con enrojecimiento y fiebre. Aproximadamente el 25% de los casos muestran metástasis en el momento del diagnóstico. La diseminación metastásica afecta con mayor frecuencia a los pulmones, los huesos y/o la médula ósea. Los sitios menos comunes incluyen el sistema nervioso central y los ganglios linfáticos.