Les patients consultent généralement en raison de douleurs. Les symptômes courants comprennent un gonflement et une douleur localisés dans la zone tumorale, une fièvre intermittente, une diminution de l'appétit et une perte de poids. Si la maladie affecte les poumons, des symptômes tels qu'un épanchement pleural (accumulation de liquide autour des poumons) et un essoufflement peuvent survenir. L'atteinte de la moelle épinière peut entraîner une compression nerveuse, provoquant un engourdissement, des picotements ou une faiblesse. Dans certains cas, le sarcome d'Ewing est découvert fortuitement après une chute ou un accident, lorsqu'un os affaibli par la tumeur se fracture facilement. Les diagnostics différentiels incluent d'autres tumeurs osseuses malignes et l'ostéomyélite (infection osseuse), qui se manifeste également par une rougeur et de la fièvre. Environ 25 % des cas présentent des métastases au moment du diagnostic. La propagation métastatique touche le plus fréquemment les poumons, les os et/ou la moelle osseuse. Les sites moins courants incluent le système nerveux central et les ganglions lymphatiques.