Les causes de l'embolie pulmonaire sont complexes et peuvent résulter de l'interaction de plusieurs facteurs. Les principaux facteurs étiologiques sont les lésions de la paroi interne des vaisseaux (lésions endothéliales), le ralentissement du flux sanguin (stase) et l'augmentation de la tendance du sang à coaguler (hypercoagulabilité). Les maladies cardiovasculaires peuvent augmenter significativement le risque de formation de caillots. Les varices, observées notamment dans les professions nécessitant de rester debout longtemps, perturbent la circulation sanguine dans les jambes et augmentent le risque de caillots. Certains médicaments, comme les méthodes de contraception hormonale, peuvent augmenter le potentiel de coagulation du sang. L'immobilité prolongée, comme chez les patients alités ou lors de longs voyages de plus de 4 heures, augmente le risque de thrombose veineuse profonde (TVP) et par conséquent d'embolie pulmonaire. Les opérations chirurgicales, en particulier celles impliquant les régions abdominales ou des jambes, ainsi que les opérations de longue durée sous anesthésie générale, augmentent le risque d'embolie pendant la période post-opératoire. Des embolies graisseuses peuvent survenir après des procédures de chirurgie esthétique telles que la liposuccion. Chez les plongeurs en apnée, une remontée rapide à la surface peut entraîner des embolies graisseuses ou gazeuses dues à la maladie de décompression. Chez les patients atteints de cancer, notamment le cancer du poumon, et ceux sous chimiothérapie, la tendance du sang à coaguler augmente, ce qui élève le risque d'embolie pulmonaire. Les prédispositions génétiques telles que la carence en protéine C, la mutation du Facteur V de Leiden, la carence en antithrombine III peuvent augmenter le risque de coagulation, quel que soit l'âge de l'individu, et ainsi prédisposer à l'embolie pulmonaire. Le tabagisme et l'obésité sont également des facteurs de risque importants pour l'embolie pulmonaire.