Klinefelter sendromunda görülen fazla X kromozomu, vakaların yaklaşık %60'ında anneden, %40'ında ise babadan kaynaklanır. Bu durum, ebeveynlerin taşıyıcı olduğu ve rutin kan testleriyle tespit edilebilecek bir genetik geçiş değildir. Genellikle yumurta veya sperm hücrelerinin oluşumu sırasında meydana gelen kromozomal bölünme hataları sonucunda ortaya çıkar. Anneden kaynaklanan fazla X kromozomu vakalarında, ileri anne yaşı (>35) önemli bir risk faktörüdür. Örneğin, 33 yaşındaki bir annenin çocuğunda 47,XXY görülme riski yaklaşık 1/2500 iken, 43 yaşındaki bir annenin çocuğunda bu risk 1/300'e kadar yükselmektedir. Son çalışmalar ayrıca ileri yaştaki babaların spermlerinde fazla X kromozomu bulunma olasılığının arttığını ve bunun da sendrom riskini etkileyebileceğini göstermektedir.