Дополнительная Х-хромосома, наблюдаемая при синдроме Клайнфельтера, в приблизительно 60% случаев происходит от матери и в 40% случаев — от отца. Это состояние не является генетическим наследованием, при котором родители являются носителями, и не может быть обнаружено с помощью рутинных анализов крови родителей. Оно обычно является результатом ошибок хромосомного деления, происходящих во время образования яйцеклеток или сперматозоидов. В случаях, когда дополнительная Х-хромосома происходит от матери, продвинутый материнский возраст (>35 лет) является значительным фактором риска. Например, если риск 47,XXY у ребенка 33-летней матери составляет примерно 1/2500, то для ребенка 43-летней матери этот риск возрастает до 1/300. Недавние исследования также показывают, что у пожилых отцов увеличивается вероятность наличия дополнительной Х-хромосомы в сперме, что также может влиять на риск развития синдрома.