Ewing sarkomunun kesin nedeni, çoğu malign tümörde olduğu gibi genellikle bilinmemektedir. Ancak, genetik kodlarda belirli bir hata veya anormalliğin (çoğunlukla bir kromozomal translokasyon) gelişmesinin hastalığın ortaya çıkışında önemli bir rol oynayabileceğine dair güçlü kanıtlar bulunmaktadır.