Orak hücreli anemi ile doğan yenidoğanlar ilk birkaç ay boyunca belirti göstermeyebilir. İlk belirtiler genellikle anemiye bağlı aşırı yorgunluk veya huzursuzluk, ağrılı bir şekilde şişmiş el ve ayaklar (daktilit) ve sarılıktır. Bebekler ayrıca bağışıklık sistemini zayıflatan ve bakteriyel enfeksiyon riskini artıran dalak hasarı yaşayabilirler. Orak hücreli anemi hastaları yaşlandıkça, organ dokularına yetersiz oksijen sağlanması osteonekroz gibi önemli kemik komplikasyonları da dahil olmak üzere çeşitli daha ciddi tıbbi sorunlara yol açabilir.