Klinefelter sendromu, genetik bir durum olduğundan, günümüzde tamamen iyileştirici bir tedavisi bulunmamaktadır. Ancak sendromla ilişkili semptomlar ve eşlik eden sağlık sorunları etkin bir şekilde yönetilebilmektedir.

Erken çocukluk döneminde tanı konulması halinde, eksik hormonların yerine konması amacıyla hormon tedavisi uygulanabilir. Bu tedavi, birçok klinik belirtinin hafiflemesine yardımcı olabilir. Ayrıca, konuşma terapisi, fizik tedavi ve özel eğitim gibi destekleyici yaklaşımlar, sendromun belirli tiplerine sahip bireyler için faydalı olabilmektedir.

Kısırlık yaşayan hastalar için çocuk sahibi olma konusunda çeşitli tedavi seçenekleri mevcuttur.

Klinefelter sendromlu bireylerde görülebilecek ek sağlık sorunları nedeniyle düzenli tıbbi takip büyük önem taşır. Hastaların yaklaşık yarısında mitral kapak prolapsusu görülebileceğinden kardiyolojik değerlendirme önerilir. Ayrıca, artan meme kanseri riski nedeniyle düzenli tarama ve doktor kontrolü tavsiye edilmektedir.